一、概述

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中、以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機溶劑。根據(jù)有機溶劑對人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據(jù)尚不足四種情況。因殘留溶劑會影響產(chǎn)品的安全性，故需對其進行研究。

二、研究方法的建立及方法學驗證

在確定了需要進行殘留量研究的溶劑后，需要通過方法學研究建立合理可行的檢測方法。目前，殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法（GC法），此法具有檢測靈敏度較高，選擇性較好的特點，且所需的樣品用量較少，基本可以滿足所有殘留溶劑測定的要求。采用GC（氣相）法時，需要結(jié)合藥物和所要檢測的溶劑的性質(zhì)，通過方法學研究確定合適的檢測條件。

1、研究方法的建立

1.1 色譜柱選擇

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。測定含氮的堿性有機溶劑時，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑，如果采用胺分析專用柱進行分析，則效果更好。

1.2 進樣方法

GC法包括溶液直接進樣和頂空進樣兩種進樣方法。通常情況下，沸點低的溶劑建議采用頂空進樣法，沸點高的溶劑可以采用溶液直接進樣法，當樣品本身對測定有影響時，也建議采用頂空進樣法。

1.3 檢測器的選擇

一般選用FID檢測器，對含鹵素的有機溶劑如氯仿等，采用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。通常可根據(jù)藥物溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當需要檢查的有機溶劑數(shù)量不多，且極性差異較小時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-等溫法。當需要檢查的有機溶劑數(shù)量較多，且極性、沸點差異較大時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-程序升溫法；也可選擇填充柱或適宜極性的毛細管柱直接進樣法。

2、方法學驗證

2.1系統(tǒng)適用性試驗

柱效：用被測物的色譜峰計算，填充柱法的理論板數(shù)應大于1000，毛細管色譜柱的理論板數(shù)應大于5000。

分離度：色譜圖中被測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。

重復性：以內(nèi)標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得被測物與內(nèi)標物峰面積之比的相對標準偏差 (RSD) 應不大于5%；以外標法測定時，所得被測物峰面積的相對標準偏差 (RSD) 應不大于10%。

2.2專屬性

對各種殘留溶劑定位和進行混合溶劑的分離度試驗，分離度應大于1.5。同時空白溶劑對被測溶劑無干擾。

2.3線性

至少制備6個濃度（如定限，10%，20%，40%，60%，80%，100%，120%殘留溶劑限度水平），相關(guān)系數(shù)不小于0.99。

2.4檢測限和定量限

檢測限為信噪比3～5時相應濃度或注入儀器的量。定量測定時需驗證定量限，其限度為信噪比10～15時相應濃度或注入儀器的量。定量限應不高于殘留溶劑限度的50%。